4. fejezet A végpontok megválasztásának és mérésének kérdései
4.1 A végpont fogalma, elsődleges és másodlagos végpontok
A végpont (hatásmutató) a vizsgálat klinikailag érdekes kimenetének lemérése, annak számszerűsítése, hogy mi történt a beteggel akár a gyógyszer hatásosságát, akár a biztonságát tekintve. Végpont lehet, hogy a beteg meghalt-e, hogy mennyi lett a vérnyomása, hogy mennyi idő után épült fel, felszívódott-e egyáltalán a gyógyszer, vagy az, hogy egy bizonyos mellékhatás fellépett-e nála. Az külön kérdéskör, hogy ezekből az eredményekből hogyan lehet egyetlen számba sűrítve kifejezni a gyógyszer hatását, de ezzel most nem foglalkozunk.
Látható, hogy végpontból több is lehet, de ezeket általában rangsorolni szokták: elsődleges végpontnak nevezzük azt, ami a legfontosabb kimenet a vizsgálat kérdése szempontjából, és ami alapján a kísérletbe bevont betegek számát tervezik. Hiszen láttuk, hogy egy bizonyos méretű hatás – adott erővel és adott szignifikanciaszinten történő – kimutatásához szükséges beteglétszám előre meghatározható statisztikai módszerekkel. Na de melyik hatásról beszélünk? Arról, hogy a gyógyszer hogyan változtatja a halálozások számát? Arról, hogy hogyan változtatja az infarktus előfordulását? Ezek nagyon különböző beteglétszámokat tehetnek szükségessé, hiszen halálozásból tipikusan kevesebb van, mint infarktusból, így annak csökkentése kisebb méretű hatás, ezért a kimutatásához több betegre lesz szükség. A vizsgálatban mindig ki kell választani az3 elsődleges végpontot, arra meghatározni a kimutatni tervezett hatást, és ez alapján tervezni mintanagyságot. Az összes többi, ún. másodlagos végpontra nincs méretezve a kutatás ereje.
4.2 Kemény és helyettesítő végpontok
Az előbbi gondolatnak tulajdonképpen még messzebbre vezető következményei is vannak. Gondoljunk bele a következőbe: miért adunk a betegeknek vérnyomáscsökkentő gyógyszert? Azért, hogy ritkábban kapjanak infarktust, stroke-ot, vagy még általánosabban fogalmazva: hogy tovább legyen jó az egészséggel összefüggő életminőségük, tovább legyenek munkaképesek, később haljanak meg. Ezért ha egy új vérnyomáscsökkentő gyógyszerjelöltet vizsgálunk, akkor elvileg ezeket kell végpontnak megtenni: infarktus előfordulása, stroke előfordulása, halálozás. Az ilyen, beteg számára igazán releváns végpontot szokták kemény végpontnak nevezni, és ha mód van rá, ilyet célszerű mérni. Igen ám, de a vérnyomáscsökkentős példánkban belefutunk egy problémába: ha csak nem nagyon rossz állapotú alanyokról van szó, akkor ezek az események elég ritkák lesznek, illetve sokat kell várni a kialakulásukra. Ami persze általában jó hír, de most, kutatástervezési szempontból nem az: a ritkaság statisztikai szempontból azt jelenti, hogy rengeteg alanyra, a lassan kialakuló jelleg pedig azt, hogy nagyon hosszú utánkövetési időre lesz szükség, és ezek egy ponton túl kivitelezhetetlenek.
Mit csináljunk tehát a vérnyomáscsökkentő esetében? Azt fogjuk lemérni, hogy a vérnyomást csökkenti-e! Hiszen ez mindenkinél lemérhető, és rövid időn belül lemérhető (ráadásul könnyen, veszélytelenül és olcsón). De bármennyire is kézenfekvőnek tűnik ez, vegyük észre, hogy itt van egy háttérfeltételezés: az, hogy a vérnyomás csökkentése tényleg maga után vonja a kemény végpontok, például az infarktus vagy a halálozás csökkenését is! Ezt muszáj biztosan tudnunk, különben az egész vizsgálattal nem megyünk semmire. Az ilyen végpontokat szokás helyettesítő végpontnak nevezni. A helyettesítő végpontok sok esetben hasznosak, sőt, néha ezek teszik egyáltalán lehetővé kutatások elvégzését, de másrészről a használatuk „veszélyes üzem”, mert az előbbi feltétel teljesülését alaposan meg kell vizsgálni. Ezzel kapcsolatban itt csak arra hívjuk fel a figyelmet, hogy önmagában az, hogy valami együttmozog a végponttal (a magasabb vérnyomású betegek körében gyakoribb az infarktus) még nem bizonyítja, hogy jó helyettesítő végpont! Az, hogy a helyettesítő végpont javítása maga után vonja a kemény végpont javulását is, egy sokkal erősebb feltétel, mint az, hogy a kettő együtt jár; ha erről megfeledkeznénk, akkor egy fogfehérítő szerről kimutathatnánk, hogy hatásos a tüdőrák ellen (gondoljuk végig!).
Előfordulhat, hogy egynél több elsődleges végpont van, ebben az esetben azonban a többszörös összehasonlítások pontban leírt kérdésekre oda kell figyelni a vizsgálat tervezése és kiértékelése során.↩︎